生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有高度相似性的药品。随着原研生物药专利到期以及前沿生物技术的不断发展，生物类似药行业蓬勃发展，生物类似药产品相继获批上市，进一步有助于提高生物药的可及性、降低价格，满足用药需求。

本文结合CRO生物类似药国内研发经验，整理生物类似药IND申报策略，以供参考：

一、IND申报资料要求

1.1 符合CTD要求成人版快手app

在我国，生物类似药属于治疗用生物制品3.3类，其资料撰写按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）要求执行。其中质量相似性评价部分的内容可在“3.2.R.6其他文件”中提交。

二、参照药要求

2.1 参照药的选择与来源

参照药应选择在国内上市销售的原研药，申请人应尽可能选择已在我国获批进口注册或临床试验的原研药作为生物类似药临床试验用参照药，研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。

2.2 不同来源/产地参照药的比对研究

对不能通过商业途径在国内获得的参照药，可以考虑其他合适的途径，但应增加不同来源参照药的桥接比对研究或提供不同来源参照药之间可比的证据，同时关注原液的来源成人版快手app。

为保护受试者安全，对申请人拟选择与在我国获批进口注册或临床试验产地不一致的同一企业的原研药品作为参照药的，在临床试验开始前，应提供不同产地原研药之间可比的证据或按照我国药品监管部门关于生物类似药研究与评价的相关技术指导原则要求，开展不同产地原研药品的比对研究并证明二者可比后，以补充申请方式提交国家药监局药品审评中心。待国家药监局药品审评中心审评认可后，申请人方可将未获批产地的原研药用于临床试验。申请人在研发的各个阶段开展相似性比较研究所选择的参照药应为同一产地产品。

三、IND申报前的临床前研究和评价

3.1 相似性评价

生物类似药相似性评价应对药学、非临床、临床比对研究设计和结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，非临床和临床研究应基于前期药学比对结果进行针对性设计，以解决候选药和参照药间的不确定性，进而支持整体相似性评价。

3.1.1 质量相似性评价

质量相似性研究贯穿在生物类似药开发的全过程。

①质量相似性评价指标通常包括蛋白结构和理化特性、纯度和杂质、生物学活性、免疫学特性、稳定性等。

②生物类似药药学比对研究以证明候选药和参照药质量相似为目的，并基于候选药生产企业对参照药的质量分析结果建立相似性评价可接受标准。

③对于候选药和参照药质量相似性的评估，应建立在对产品质量属性进行充分表征和比对研究的基础上，对产品质量属性与临床风险获益相关性的认知程度，以及质量相似性研究的深度、广度和维度是评判质量相似性的重要考量因素。应基于整体的药学比对研究结果对候选药和参照药之间的质量相似性进行综合评估。

3.1.2 药学研究相似性评价

药学比对研究应当以证明候选药与参照药的质量相似性为目的。对药学研究结果相似性的评判，应根据与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。

①对综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似。

②对研究显示候选药与参照药之间存在差别，且无法确定对药品安全性和有效性影响的，应设计针对性的比对试验研究，以证实其对药品安全性和有效性的影响。

③对研究显示有差异，评判为不相似的，不宜继续按生物类似药研发。

对不同种类的重组蛋白，甚至是同一类蛋白，如其疗效机制不同，质量属性差异的权重也不同，分析药学质量相似性时要予以考虑。

3.1.3 非临床研究相似性评价

对非临床研究结果相似性的评判，应根据与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。

①对综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似。

②对研究显示候选药与参照药之间存在差别，且无法确定对药品安全性和有效性影响的，应设计针对性的比对试验研究，以证实其对药品安全性和有效性是否有影响。

③对研究显示有差异，评判为不相似的，不宜继续按生物类似药研发。

3.2 药学研究重点

一般考虑：比对试验研究中应对样品质量的批间差异进行分析，选择有代表性的批次进行。研究中，应尽可能使用敏感的、先进的分析技术和方法检测候选药与参照药之间可能存在的差异。

工艺研究：候选药的生产工艺需根据产品特点设计，可以与参照药保持一致，尤其是工艺步骤的原理和先后顺序及中间过程控制的要求，如纯化、灭活工艺等；对于不一致的，应分析对质量相似性评判的影响。药学比对研究所使用的候选药应尽可能为商业化生产代表性工艺批次。

分析方法：应采用先进的、敏感的技术和方法，首先考虑采用与参照药一致的方法。对采用其他技术和方法的，应提供依据。对某些关键的质量属性，应采用多种方法进行比对试验研究。

特性分析：根据参照药的信息，评估每一个质量特性与临床效果的相关性，并设立判定相似性的限度范围。对特性分析的比对试验研究结果综合评判时，应根据各质量特性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。特性分析包括理化特性、生物学活性、纯度和杂质、免疫学特性等。

质量指标：候选药质量指标的设定和标准应符合药品管理相应法规的要求，并尽可能与参照药一致。对需增加指标的，应根据多批次产品的检定数据，用统计学方法分析确定标准，并结合稳定性数据等分析评价其合理性。

稳定性研究：按照有关的指导原则开展对候选药的稳定性研究。对加速或强制降解稳定性试验，应选择敏感的条件同时处理后进行比对试验研究。对比对试验研究，应尽可能使用与参照药有效期相近的候选药进行。

其他研究：①宿主细胞，应考虑参照药所使用的宿主细胞，也可采用当前常用的宿主细胞。对与参照药不一致的，需进行研究证明与有效性、安全性等方面无临床意义的差别。②制剂处方，应进行处方筛选研究，并尽可能与参照药一致。对不一致的，应有充足的理由。③规格，原则上应与参照药一致。对不一致的，应有恰当的理由。④内包装材料，应进行内包装材料的筛选研究，并尽可能使用与参照药同类材质的内包装材料。对不同的，应有相应的研究结果支持。

3.3 非临床研究重点

一般考虑：非临床比对试验研究应先根据前期药学研究结果来设计。比对试验的研究方法和检测指标应采用适宜的方法和技术，首先考虑与参照药一致。对采用其他技术和方法的，应提供依据。

药效动力学：应选择有代表性的批次开展药效比对试验研究。体内药效比对试验研究应尽可能选择参照药采用的相关动物种属和模型进行。

药代动力学：应选择相关动物种属开展单次给药（多个剂量组）和重复给药的药代比对试验研究。

免疫原性：采用的技术和方法应尽可能与参照药一致，对采用其他方法的，还应进行验证。对所采用的宿主细胞、修饰及杂质等不同于参照药的，还应设计针对性的比对试验研究。

重复给药毒性试验：毒性比对试验研究应根据药学研究显示的相似性程度和早期非临床阶段的体外研究、药代研究和免疫原性研究结果来考虑。比对试验研究用的动物种属、模型、给药途径及剂量应考虑与参照药一致。对选择其他的，应当进行论证。

其他毒性试验：对药学及非临床比对试验研究显示有差异且不确定其影响的，应当开展有针对性的其他毒性试验研究，必要时应进行相关的比对试验研究。

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本文参考资料：

1.《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》2015

2.《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》2021

3.《生物制品注册分类及申报资料要求》2020

4.生物类似药研发相关问题问与答2019