• 药物研发从靶点评估到新药上市全过程

一、新药研发流程概述

新药的研发需要三个阶段：基础研究，早期研究，晚期研究。新药研发的基础研究分为4步，一是找到合适靶点，二是论证该靶点，三是寻找先导化合物，四是优化先导化合物。通过这四步后得出可以向临床推进的结论，接下来就是早期临床开发：一期二期；晚期临床开发：三期。然后是NDA上市，面向市场。

二、研发步骤

第一阶段：基础研究

（一）找到一个合适的特定靶点

国际平均数据显示，早期一个药物需要看57个靶点，进行中绝大多数药物项目会失败，故而要成为创新药first in class的成本非常高。

1.需求资金：一个新药的诞生需要20-30亿美金，这个价格是考虑到研发途中失败的项目成本，必须要包括在内，最后得出的工业界平均数据20-30亿美金。

2.所需时间：基础研究约5年，临床开发约7-8年，整个过程最快需要十几年时间。

3.失败的原因：

国际知名药企阿斯利康做过一个分析

在基础研究阶段成功率约在60%，在1期临床阶段成功率在60%，临床二期只有20%，所以临床二期研究也被叫做死亡之组，临床三期成功率60%。因为新药的整体研发成功率是整个阶段成功几率的乘积。可以看到10个药进入临床，只有一个最后能出来上市。

临床二期被失败的原因主要是，二期时所看的指标更多了，会看很多药物的药效、安全性，使得整个药物的真面目暴露出来。它们失败的主要原因主是没有药效、安全性不够，药物代谢和药代动力学不好、药物在人身上的暴露量不好、半衰期不对、临床试验时选病人或选剂量没选好，也会失败等等。还有大公司会发现药物即便做到临床阶段了，竞争对手早已跑到前面，是无法追赶上的，就选择停掉。或者发现自己研发的药物和临床标准的治疗方案相比没有优势，标准药物可能更便宜，而新药物很贵成人版快手app。上市后也没有市场，也会停掉。

阿斯利康公司就提出5个R的观念：①正确的靶点、②正确的器官（药物进入正确器官）、③合适的安全性、④正确的病人（有些药对这个病人有效果，对另一些没用，选择病人不仅仅取决于适应症，还要考虑生物化学的指标，生物标记物，病人的基因）⑤满足未满足疾病的需要。

4.找到靶点药企需要进行的工作：

首先靶点就是基因，或者是基因的产物，包括MRNA信使核糖核酸，蛋白质等。

寻找到这个靶点，寻找通常是和公司的战略相关的，一公司要做哪个疾病领域，哪种适应症，适应症的哪一方面的药物，每个公司都有自己的特定的打法。同时寻找靶点需要生物学上的说法，像不同专家就各自在不同细分领域有着自己的建树，比如有很多是在基本生物学领域的专家，主要是提供选择该靶点来治疗这种疾病的一个明确说法。

寻找到这个靶点过程中我们要关注的事项，可以去使用小分子、抗体、疫苗影响这个靶点，产生一定的药效，这时候有可能得到一些数据。另外非常重要的一点，是有一些基因和MRNA的数据，就可以通过建立转基因的动物模型，总的来说就是可以通过影响它的基因和MRNA来观察动物有什么表现性，从而证明影响了这个靶点可能导致什么样的效果。在这个阶段很重要的证据就是试验。

5.药企寻找新靶点时如何选择：

药企寻找新靶点，主要看两方面，一药物能否做成，成药性如何；二该药物的影响力，是否属于这一疾病领域少有的药物。比如老年痴呆领域，没有药物，但是很难成功。基本上老年痴呆的药，要么只有一点药效，要么失败，往往是大公司、国际药企喜欢去做的，这个属于蓝海市场不是红海。

最好的一种选择是，该药物的影响力大，成功率又高。但是要明白的是这部分的药物领域基本都完成了。

绝对不要做的选择是影响力又低，成功率又低，基本不可能成功的。

国内药企在过去十年内，重点研发都放在成药可能性高，但是药物影响力有限的选择上。因为这些都是国外已经做出了好几种药了，这个就叫做ME-TOO。（"me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究的要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。）

药企的研发团队的，在做之前就会思考是否值得做，通常会很谨慎，会在很大的团队内反复讨论是否研发该药物。

6.靶点的来源：

（1）通常由生物学家通过大量阅读文献，研究各种组学、蛋白质组学、基因组学的文献，提出某些靶点；

（2）化学家们会聚焦国际上的前沿专利，由此提出新的靶点。在别人的专利刚提出时，这个靶点还是比较新的，从那时候进入也是可以的。

（3）设置巨额奖励，大家都可以申请，可以去提出一个靶点，公司决定要不要和提出者合作去做这个靶点。

（4）和高校的合作，也是很多公司喜欢做的。

在收到这些关于靶点的想法以后，会召开一个很多不同专业背景人员的讨论会，有时候仍然搞不明白还会再请外部专家指导。

下一步是药企内会过一个内部讨论会，由公司内部最权威的专家和领导，来做项目评估，通常推10个想法，会有一个往前走，达成一个目标，最后汇聚到信息管理平台EIP系统，进入公司的项目库。这个过程中要有较多合作、公司鼓励员工敢于提出想法。

（二）验证这个特定靶点

1.靶点的验证（HIT）

验证靶点对疾病是否有作用，这一阶段非常重要，需要找到一个工具能够验证这个靶点对疾病有效。因为50%的项目在临床二期死亡的原因，就是没有药效。如果能确定一个有效的靶点，几乎随便谁都可以做出药，像一些著名的靶点在大药企中，都会有属于他们自己的药物。如果能在临床前提高靶点有效性的验证，就能提高资源的利用率，更好的发现药物。就要经历两个步骤

（1）要有生物学上的依据。有些药物，特别是中药背景的药物，它们没有生物学的依据，就很难做。这个依据是指已知道靶点、信号通路、在哪些疾病中间可能有参与、可能存在某些作用。

（2）在药理学或遗传学上验证。

一可以通过影响这个靶点，从而在疾病动物模型上改变这个疾病。比如一个移植肿瘤的老鼠，你可以通过影响靶点去影响它的存活。二是可以影响他的生物学指标，比如动脉血管硬化症，我们看的生物学指标就是低密度脂蛋白，那如果药物能降低在动物模型上的低密度脂蛋白，它就很可能能延长寿命，减少动脉血管的发病。三是在是人类基因上能得到一个关系，把基因和疾病建立起对应的关系，叫做causal link因果链。

在这个阶段有可能会需要小分子工具，小分子工具需要一定的活性和选择性，比如能确定是靶点A而不是靶点B，或者在靶点B上活性选择性很弱。第二它要在这个人体组织中要有分布。第三个是人或动物怎么代谢这个药，和药在人和动物身上会产生什么样的效果。都要建立起这两者的对应关系，这个叫PK药物动力学、 PD药效动力学。这两个都验证了，就是在临床前被论证了。

（三）先导化合物的发现（LEAD）

先导化物的发现，这个阶段目的是想要在动物模型上看到这个药物是否有效，要经历筛选找到有活性的分子，比较发现物的系列，约需要1.5年时间。

这部分是从一个苗到一个树，还没有长成参天大树，有一定的形状了，目的就是找到1-3个系列，在这些系列中将来有可能有一个分子，将来可以成药。这是它的目的。而且对每一个系列都要找出可能存在什么问题，并给出初步的解决方案。

这个阶段要完成三大任务：

1. 明确作用机制 MOA（mode of action）

对酶实现可逆不可逆的抑制剂；对受体来讲要知道生物学上的机理。

1. 要知道存在的问题

可能会出现①选择性存在问题，它的选择性不好，除了能击中这个靶点之外，其他不想碰见的靶点它也碰上了，也有活性，是研究者不想看到的，这就需要解决这个问题，通过分子设计去提高它的选择性。②在毒理上，比如是不是会击中钾离子通道，一旦击中可能导致心律不齐，心脏病都是非常危险的。③还有在理化信息、它的透膜性、溶解性等等相关方面存在的问题，要有初步解决问题的方案。每个环节都有一个解决方案，即便没有具体的解决方案，大概要知道解决问题的方向是什么。④考虑有没有知识产权，能不能找到一个系列申请专利。

区分一下靶点Hit：属于苗子，只需要有初步生物学活性，活性相对来讲有选择性，不是所有靶点都会被击中，结构是对的、纯度还可以。得到HIT的手段：磁共振、质谱、小分子等。

先导化合物Lead：已经在动物模型，细胞模型上有活性了，这个大概估计在2年以内可以找到一个临床的候选物，所有问题都有个大概的解决方案。也就是最终想得到的DRUG的结构删减版。在LEAD的结构基础上，可以设计出多种不同的候选药物CANDIDATE。

（3）要有结构和生物学的效果之间的关系

先导化合物的活性不仅在人的细胞上有，在动物身上也有，因为要做动物模型。还要有一定的选择性，不存在有毒性的基团。有一定的药物动力学，存在能申请到专利的可能。要求很高，要有把握两年内找到一个临床候选化合物。这才是找到了先导化合物。

1. 先导化合物的优化阶段（LEAD）

需要2年时间，这时需要找到一个能上到临床的分子，

进行DMPK药物代谢和药代动力学研究。

现在在因为DMPK在临床二期死掉的项目少了，在1997年，因为DMPK失败的项目特别多，现在主要的问题是没有药效，接着是毒性，最后才是DMPK。

等到优化好了，就可以推向临床了，这是和靶点的总体特征相关的。大致的格式就是：主要成分、指标、什么样的人群、什么样的机理，怎么样给药、安全性、有效性怎么样、和其他药物关系怎么样。在做项目时就需要有清晰完备的了解，但是这个根据先导物不同是会改变的。

第二阶段：临床前研究阶段

1.时间：临床前研究需要1-1.5年，这是从靶点发现到临床之间的一个枢纽阶段，在这个过程中有很多职能部门的参与，包括生物学家，特别是疾病生物学家，筛选生物模型的专家，药物化学专家、工艺制剂专家、安全毒理专家、转化医学专家、以及早期临床开发团队，都会在临床前的发现阶段进行工作。

2.研究内容：包括工艺化学研究、制剂安全研究（在大动物小动物的长期毒理研究，还有DMPK研究，目的是为了推测在人身上的药代动力学是怎么样的，也是为了支持在安全性上采取什么剂量，指导在人身上用什么剂量），此外还有分析化学研究，完成质量的要求。

毒理研究：GLP目的是药品非临床实验管理规范，在特殊监管条件下做动物研究，不是随便的拿老鼠做，在特殊的满足要求的有资质的单位才能做。

还可以做一些细胞的生物电学研究、基因毒性，发育生殖毒性有关系的实验，胚胎毒理；神经系统，呼吸系统，心血管系统的药理研究，这些在体内体外都要做；免疫毒性，光毒性，DMPK在不同动物里研究。此外还要有生产的路线，工艺，下一步的规划，怎样管控，纯度怎样，贮存时间怎样，这些都需要提供，包括怎么去做CTA临床试验合同，都是很重要的资料，这一套资料都是在申报IND要做的。

第三阶段：IND申报阶段

该阶段最后会做IND(Investigational New Drug)新药临床研究审批申报，送给新药监管部门的一套材料，通过审批IND能够批准临床研究实验方案，同意这个分子可以进入临床研究阶段。

审批时限：美国FDA的IND审评时限：FDA的IND审评有三十天的审评时限规定，由FDA内的药学、药毒理学、和临床等多个学科分别完成相关专业审评，并形成书面意见。审评部门做出一个综合的决定。中国的审评时限60个工作日。

（一）Pre-IND会议：

在申报IND之前企业与FDA的会议，即称为Pre-IND会议。为此，企业需要准备一个Pre-IND package，预先告知FDA药物的基本信息、研究现状、初步的研究计划等等，通常包括CMC、临床前药理毒理、临床试验方案大纲、已有人体临床经验（如有）的综述资料，而最重要的内容当数企业拟在Pre-IND会议上与FDA讨论的问题。准备问什么样的问题可以说是整个Pre-IND阶段最重要的一项工作。

企业需在计划和FDA开会前60天左右，向FDA提出会议申请。FDA在收到会议申请后，一般在14天内作出会议安排。之后，企业向FDA递交Pre-IND简报文件（一般在会议前4周左右递交）。

召开Pre-IND会议的具体流程

1、制作并递交书面请求

书面请求中应包括以下内容：产品名称、申请编号、药物的化学名称及结构、预期适应症或产品的研发环境、所请求的会议类型（即Pre-IND会议）、会议目的及目标的简要声明、会议议程、根据学科进行分类的问题列表、参与者名单、召开会议的合适时间、会议的召开方式、简要文件（briefing document）被送达的大致日期。

会议的书面请求中最重要的内容是根据学科进行分类的问题列表，发起人应严格地提出每个问题，并解释每个问题的提出背景和目的。在递交书面请求后，FDA将为发起人指定一名法规计划经理（Regulatory Project Manager），负责发起人与FDA间的协商和沟通工作；FDA将在收到书面请求后的21天内，以发送同意通知或拒绝通知的形式回应发起人。通常上讲，FDA会同意大部分的Pre-IND会议申请。一份IND申请仅能申请一次Pre-IND会议。

2、递交简要文件

在通过Pre-IND会议申请后，发起人必须在预期会议日期（或收到书面反馈的预期日期）前至少一个月向FDA递交简要文件。简要文件中应提供产品的CMC总结信息，所需的任何补充信息，并酌情加入数据列表，以帮助FDA解决发起人提出的问题，或FDA在审查发起人递交的书面请求过程中发现的问题。

3、会议准备

FDA建议已通过会议申请的发起人在召开会议前进行会议预演。发起人不需要在会议上进行正式的演讲，但所有会议参与者（特别是将在会议上发言的人员）必须熟记并理解简要文件中的全部信息以及将要讨论的数据。发起人可以组织FDA模拟小组，请求其他团队的成员扮演FDA的角色，使参与者在会议现场时也能应付自如。

4、初步会议反馈

大约在预期会议的两至三天前，FDA会寄给发起人一份初步会议反馈，FDA会在收到简要文件后举办内部会议，讨论简要文件内容，寻找发起人所递交问题的解决方案，并对解决方案取得初步一致，最终形成初步会议反馈。如果初步会议反馈十分易于理解，同时发起人希望取消会议，FDA应尊重发起人的决定取消会议，初步会议反馈则作为最终的会议申请反馈寄送给发起人。

5、会议召开成人版快手app

最后一步，召开会议。首先，FDA成员介绍并概述会议议程。之后，会议将集中于发起人想要讨论的问题。通常，初步会议反馈是很详细的，发起人可通过初步会议反馈解决大多问题，因此发起人可以利用会议时间讨论其仍未解决的一至两个问题。在会议结束前，FDA和发起人、参与者应总结会议讨论要点、建议、决定以及即将采取的行动。FDA可通过让其工作人员实时记录并将记录呈现在投影屏幕上，确保会议信息的保存，以备将来使用。在会议结束的30天内，FDA会寄送给发起人正式的、最终的会议记录。

（二）IND申报：

根据Pre-IND会议与FDA的讨论结果，申报者进行IND申报文件包的编写。IND申报文件包主要包括9部分的内容：①首页函、FDA 1571表；②目录；③引言和总体研究计划；④研究员手册；⑤临床研究方案；⑥化学、生产和质量控制信息；⑦药理和毒理信息；⑧已有人体临床经验；⑨额外信息；需要注意的是，在IND申报文件包中，还需提交相关原始完整研究报告，如毒理研究报告等。

（三）IND审评：

审评工作从FDA收到IND申报文件包开始计时，FDA需在30天内完成审评。在审评后期，FDA可能会和申报者就某些问题开展讨论。审评结果一般包括三种情况：允许开始临床；部分临床限制以及临床限制。

IND申报的流程比较复杂，在整个的IND过程中每一步都存在着失败的可能。有报道称IND总体失败率超过了90%。导致药物研发申报失败的前3位因素分别是药代动力学、临床有效性和毒性研究。

第四阶段：临床研究阶段

进入临床阶段，严格讲可以有临床0期-4期。

1. 临床0期

通常10-15个人，小于一个礼拜，主要是看PK药效动力学，而且剂量非常低，通常是有效剂量的1%，主要目的是看药效动力学如何，通常在癌症类项目会做，不是所有项目都做0期临床研究。

1. 临床1期

临床一期 1.5年的时间，是必须做的。有很多环节，有单剂量爬坡、多剂量爬坡、最大的耐受剂量、对机理的论证、药物与药物的相互作用。

需要资金：约几百万美元到一千万美元。

招募对象：临床1期通常来讲是一些健康人， 20-100例正常人，除了一些肿瘤药物，大部分药特别是慢性病的药，甚至会用运动员或者普通人就可以了。

主要研究目的：是PK药物动力学怎么样。包括单次给药、单剂量爬坡、多次给药、多剂量爬坡、递增给药，看分子在人身上有没有实现对靶点的抑制或激活、药物药物之间的相互作用、大概的一些安全性的数据。注重的是对机理有没有影响。

Ⅰ期结束会议（EOP1）：是指申请人与FDA在Ⅰ期临床试验结束后，Ⅱ期临床试验开始前共同召开的会议。在获得Ⅰ期临床试验数据后，发起人可再次向FDA请求召开会议，即Ⅰ期结束会议。

该会议的主要目的是审评Ⅱ期临床对照试验计划，并就试验计划达成一致，从而促使上述试验产生足以支持药物获得上市批准的安全性数据和有效性数据。会议也应讨论新药儿科研究的必要性、计划和时间安排。对于治疗危及生命的疾病的药物，FDA会向发起人提供是否需要进行儿科研究，以及儿科研究资料是否可推迟至药物获得批准后递交的最佳建议。

发起人可自愿申请召开EOP1会议，但EOP1会议通常适用于通过加速审批程序审批的、治疗严重或危害生命疾病的药物。

1. 临床2期

临床二期主，需要2年时间，招募对象为100-300例病人，几千万美元资金，主要看安全性和有效性，对疾病有没有效果，有时候根据不用的药做同位素标记，看药物是如何排泄的，体内有没有蓄积等。

Ⅱ期结束会议（EOP2）：是指申请人与FDA在Ⅱ期临床试验结束后，Ⅲ期临床试验前共同召开的会议（会议不会延迟Ⅱ期临床试验向Ⅲ期临床试验的进行）。

该会议的主要目的是，确定继续进行Ⅲ期临床试验的安全性，评估Ⅲ期临床试验计划和方案，现有研究和计划是否足以评估儿科用药的安全性和有效性，并确定支持药物研究用途上市申请所需的其他信息。所有IND发起人都可请求并召开EOP2会议，但EOP2会议主要适用于新分子实体（NMEs）的药物或具有新适应症的药物。EOP2会议可以以多学科会议形式或CMC特定会议形式召开，在合理的条件下，以CMC特定会议形式召开的EOP2会议可以在Ⅲ期临床试验进行期间召开。

1. 临床3期

临床三期时间 2.5-5年，一直持续到到NDA，招募对象1000-5000例病人，需要1亿美元的投入。会使用更大的药物剂量观察安全性和有效性，看药物的毒性，包括心血管的毒性，肝毒性和肾毒性。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

主要是跟踪临床二期的发现，不是临床二期效果好，三期效果就一定会特别好。例如在中枢神经系统药中特别常见，三期直接推翻临床二期结论的事情。

Pre-NDA会议：当前最重要的目标是获得FDA对NDA及时并且顺利的审评和最终批准，策划和执行Pre-NDA会议能够帮助实现这一目标。

1.Pre-NDA会议目的：让NDA申请人有机会向FDA审评团队充分展示他们的NDA是完整并且有条理的，已为FDA审评做好了充分准备。另外，它还使申请人有机会让FDA审评员提前熟悉拟申请适应症以及支持该适应症的所有研究、分析、数据展示和结果。不仅如此，申请人能够通过Pre-NDA会议提前收到FDA对NDA申报资料格式与内容等相关问题的反馈，从而进一步优化和完善递交的NDA申请。通过提前解决FDA关注的问题，可以节省大量审评时间和资源，并且能在最大程度上避免FDA在审评期间提出过多问题以及申请人对这些问题的回复和资料增补。申请人在递交NDA之前，如果未能与FDA进行Pre-NDA会议，可能会导致在申请审评期间出现不必要的延误，并可能错失在第一个审评周期(First Cycle Review)后的批准。

2.日程：申请人应在计划递交NDA前2至6个月准备好与FDA开Pre-NDA会议。确切的会议时间应与FDA审评部门讨论，临床会议在NDA递交前至少2个月。一旦通过与FDA的非正式沟通确定了会议的适当时间，下一步就是准备正式会议申请与会议背景资料。

3.准备工作：始于正式的会议申请。按照FDA的指导原则，该申请应包括有关产品的信息（名称、产品和申请号、化学结构）、适应症、申请类型（NDA/BLA/生物类似药）、会议类型和目的（Pre-NDA CMC或Pre-NDA Clinical）、会议目标、需要与FDA咨询的问题、计划出席者和要求出席的FDA人员、建议的会议形式（面对面、电话会议、仅书面答复）以及建议的会议日期。在提交会议申请后，申请人必须向FDA提交一份更详细的会议背景资料。其内容应涉及Pre-NDA会议期间的讨论主题，还应该涵盖诸如NDA申报资料格式和整体内容、以及FDA对于成人和/或儿童患者的安全性和有效性证据的潜在问题。

4.Pre-NDA会议讨论的范围：

临床及相关方面经常讨论的内容：

• 拟递交的NDA的格式和结构

• 确认EOP II会议上讨论或提出的所有未解决的问题，随后将在递交的NDA或BLA中得到充分的解释

• 拟定的适应症

• 确定和描述用于验证安全性和有效性的研究

• 关键性临床试验的数据总结

• 优先审评和有关快速通道、突破性治疗和孤儿药认定的信息（如适用）

• 临床数据和临床终点的类型以及合适的统计分析

• 申报资料的表格和数据的表述和格式

• PREA（Pediatric Research Equity Act，《儿科研究平等法案》）的开发计划（儿科研究计划）

• 确定应该引起FDA关注或者申请人关注到的任何其他因素、潜在技术和法规问题

• 递交时间

5.反馈包括以下内容：

• 确认计划递交的NDA申报资料中安全性和有效性数据是充分的。如果不充分，需要进一步确认要采取哪些措施

• 确认申请中非临床数据是否充分。如果不充分，确认还需要提供哪些数据。如果需要进一步提供数据，是否可以在FDA审评过程中作为一项增补加入

• 要求包括一项或多项统计分析（无论是有效性或安全性分析）

• 要求检查一个或多个额外的或改进的临床疗效终点

• 要求包括额外的、或修改的数据展示，特别是安全性分析的数据展示

• 要求准备或修改儿科研究计划

• 要求进行额外的化学分析和/或更详细的化学规格信息和质量标准

• 要求提供原料药/制剂额外的稳定性数据

• 要求对原料药/制剂的生产过程进行更详细的描述

会议结束后，申请人应该清楚了解FDA对递交的NDA内容和格式的期望，以及该申请是否已准备好提交和成功的可能性。对于可能在会议后的准备和审评过程中可能出现的问题，申请人应该从Pre-NDA会议与FDA讨论中知道需要进一步采取哪些措施来解决他们的担忧。

早期临床开发的重要性：属于是链接早期的发现与后期临床的开发阶段。性质：具有探索性，设计特点是小，专，精，关键是可以决策继续/不继续。内容：包括两步转化，动物到人，正常人到病人，包括临床药理学研究和转化医学的研究。方法学：总结已有信息并预测下个实验。

价值与投资：价值放大，因为有了人的假如，更主要的是病人数据，价值可以放大10倍或100倍。因为一些未来的临床使用可以早期预知，掌握者可以做出更精准的价值判断。50-60%的产品说明书是临床药理学提供的内容。所以要研究一个产品，看它的说明书是很有用的。

技术：含金量大，也是中国目前最为薄弱的一环。

在临床研究期间有很多职能部门的参与：转化医学/生物标记物、临床药理学、和医院临床试验打交道的人，临床的安全毒理，生产药物产品的部门、跟监管部门打交道的、管理项目的部门。

三、新药上市

NDA 申报上市，FDA根据之前的临床研究阶段材料决定批不批准上市。

1. 新药申请（New Drug Application）当申办者有足够理由能证明药品的安全性和有效性满足了FDA对于上市的要求时，申办者就可以向FDA递交NDA了。NDA主要目的是确保上市药品安全有效和质量可控。

新药申请是指NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application），其中NDA主要是指小分子化药的上市申请；BLA是指生物制品的上市申请。

NDA/BLA的要求是提供足够的信息以允许FDA审评人员做出以下关键决定：

• 药物在其拟定用途中是否安全有效，药物的益处是否大于风险。

• 药物建议的标签（Package Insert, PI）是否合适，以及它是否包含所需内容。

• 用于制造药物的方法和用于保持药物质量的控制是否足以保持药物的特性、强度、质量和纯度。

NDA/BLA中所需的文件应该提供关于该药物的完整研究资料和数据，包括临床试验期间相关数据、药物的成分、动物研究的结果以及如何生产和包装。

（二）审评过程

（1）申请前准备（Pre-Submission Activities）

主要包括申请人向FDA提交NDA/BLA前涉及的各种准备工作。申请人可以利用与FDA进行pre-NDA/pre-BLA 会议等明确NDA/BLA应该包含的文件资料，提高申请质量。

（2）收到申请后的处理和初期审核（Process Submission）

新药申请由FDA文件控制室（Document Control Room）工作人员接收和处理，然后分发给适当的审评部门。FDA项目经理（Regulatory Project Manager, RPM）对NDA/BLA进行初步评估，以确保满足FDA基本要求和申请人已支付审评费用或费用得到免除。在这个阶段，参与项目评审的审评团队将会确定。

（3）计划审评（Plan Review）

审评团队对NDA或BLA和相关标签进行初步评审。每个学科在审评第45天（优先审评在第30天）举行的提交会议上就递交申请的可受理性（Fileability）提出建议。如果发现申请可受理，则召开规划会议以进一步讨论审评时间表、标签修订和审评的大体规划。

（4）审评（Conduct Review）

在审评阶段，主要审评人员从科学及药政法规角度审评分析他们所承担的部分，提出标签修改建议，并撰写审评意见；团队负责人与审评人员沟通互动并定期提供指导。在审评过程中，申请人和FDA的审评团队有几次非常重要的会议，例如中期审评会议（Mid-Cycle Review Meeting），后期审评会议（Late-Cycle Review Meeting）等。FDA在审评阶段会对选定的实验室、临床基地和生产工厂分别完成GLP、GCP和GMP检查。

（5）对申请做出官方决定 (Take Official Action)

签署新药申请决定的负责人（Signatory Authority）根据对做出决定的相关文件审查以及与审评团队的讨论，签署FDA对新药申请采取的决定（Approval or Complete Response）。对申请做出的最终决定会传达给所有审评团队成员。

对于一个标准的NDA/BLA（包括有效性补充申请），FDA从收到申请到做出决定需要12个月；对于优先审评，FDA从收到申请到做出决定需要8个月。

（6）申请审评后的反馈 (Post-Action Feedback)

本项程序的重点是从审评经验中学习。申请方可以选择和FDA举行审评结束会议（通常在收到未批准的Complete Response之后举行）或NDA/BLA批准后的反馈与经验教训交流会议。

（二）临床4期研究

上市以后进行临床4期研究，招募对象普通或者特殊人群，需要大于2000例，做一些上市后监督程序。

4期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。